从伊塔斯喀湖至密苏里河口，这段密西西比河干流也属上游地区。河水从伊塔斯喀湖流出后，蜿蜒于森林和沼泽之中，在这里水流是缓慢的，这与一般河流上游水流湍急的情景完全不同。在河源附近，是星罗棋布的大大小小湖泊。在这一河段上，坐落着美国中北部最年轻的大城市——“双子城”，也称为“千湖之城”。该城由于地处春小麦与乳酪带的交界处，再加上密西西比河丰富的水利资源相配合，成为美国重要的轻工业中心之一，是美国中北部较大的商业、金融、电子、农业机械和运输机器制造中心。它又是美国重要枫树产地。枫树既能绿化大地，美化环境，还可提取枫糖，木材可制家具或供建筑之用。每年采摘红叶季节，许多人来这里观赏与采集，现已开发成了游览区。
密西西比河的中游河段比较短，一般从密苏里河与密西西比河汇合处算起，直到俄亥俄河河口为止，全长320公里。主要包括密苏里州和伊利诺斯州的部分地区。这里终年温暖多雨，作物生长良好，水流稳定，航道深阔，航运价值很大，每年货流量大，运输非常繁忙，是美国经济比较发达的平原地区。这里有许多重要的经济中心和交通枢纽，如被称为“向西进发的门户”的圣路易斯和印第安纳波利斯等，就坐落在密西西比河中游河畔。
最富有特色的是圣路易斯，建在密西西比河畔高耸入云的巨大钢构拱门，风光秀丽的密西西比河宛如一条玉带从这座雄伟壮观的萨里南拱门脚下流过，给城市增添了多姿的景色。高192米的萨里南拱门，是1964年动工，用2年时间建成。坐电梯到达顶层，从高处眺望，密西西比河两岸美景尽收眼底。
圣路易斯，位于美国本土中央，地理位置非常重要，经济腹地广大，交通便利，有丰富的煤铁资源。在这800公里范围内，居住着美国总人口的35％，有近3500多家工厂企业，是美国最大的飞机制造公司——麦克唐纳—道格拉斯总部所在地。它的港口岸线长达116公里，共有86座现代化码头，与美国55个城市有直达班机来往。此外，有14条铁路汇集于此，是美国北方工业区的集合体地区之一，也是美国最大的内河航运中心。
密西西比河的下游河段则从俄亥俄河河口起一直到密西西比河三角州的河口部分，全长1570公里。这个下游河段比较平坦，河流的弯曲度也不大，这里气候温和，雨量充沛，属于亚热带湿润地区。
密西西比河大部分是平原，俄亥俄河口宽25公里，顺流而下谷地逐渐加宽，一直可宽达100多公里。谷底大部分已经沼泽化了，河身异常弯曲，有许多旧河床和河曲。这里土壤肥沃，现已被高度利用，是美国玉米最大产地。
在密西西比河下游，有最大的港口城市孟菲斯。现在是美国农畜产品的一个大的集散地，尤以生产棉花、棉籽油和硬木等著名。现已形成了农机制造、汽车装配、制药、木材和农产品加工基地。
密西西比河在巴吞鲁日城下，开始进入三角洲地区。三角洲地区地势低平，河堤两岸多沼泽，洼地分布，河口分三支成鸟爪状向海外伸展。各支河附近每年都沉积大量冲积物，因而使三角洲的面积在过去的150年内增加了129平方公里。目前三角洲仍以平均每年75米的速度向墨西哥湾延伸。
美国最大的海港新奥尔良位于密西西比河三角洲上。它主要承担大宗货物以及中转到世界各地的物资。共有深水岸线380公里，每天有近百艘来自世界各地的船只进出。目前成为仅次于荷兰鹿特丹港的世界第二大海港。
在新奥尔良西北120公里处的巴吞鲁日，河宽水深，航运极为便利，同时，也是美国南方重要工业城市。该市生产的石油化工产品，无论在数量上还是在质量上，都仅次于休斯敦，居美国第二。市中心的自然科学博物馆和安格洛—美国艺术博物馆，是最引人入胜的地方，每年来此参观的国内外游客达400万之多。
密西西比河，从开始垦殖的时候起，就是南北航运大动脉。但历史上的密西西比河灾害比较频繁。20世纪初期，中下游地段河水不断发生泛滥，城镇乡村的建筑大部分被摧毁，农田和果园遭到破坏，工业和交通几乎全部瘫痪。许多人背井离乡，流离失所，经济损失非常严重。但是今天，经过美国人民开发建设，半个世纪以来密西西比河流域发生了深刻变化，洪水已被控制，水源得到充分利用。如今处处是绿色的河岸，生气勃勃的工业城镇星罗棋布，繁忙的船队与轻快的游艇使美国这条源远流长的大河苏醒过来了，美丽富饶的密西西比河使美国的大地生辉增色，更加娇媚。