密西西比河过去是一条有名的“害河”，最大的灾害就是洪涝灾。密西西比河流域主要是平原地形，中心是地势低洼的密西西比河平原；流域内是温带大陆性气候和亚热带湿润气候，降水的季节和年际变化大，这导致以大气降水补给为主的密西西比河水流量季节变化巨大；密西西比河河口处最大流量可达87000立方米每秒，最小流量只有4500立方米每秒，春夏季汛期易形成大洪峰；加之密西西比河中下游地区地势低洼，泥沙淤积严重，河道弯曲，排洪不畅，易发洪涝灾害。密西西比河在1912年到1927年的15年间就发生了三次大水灾，1927年的特大水灾至密西西比河下游200多处堤防溃决，2000多人被河水卷走，60万人被迫离开自己的家园，6万平方千米的土地被淹。
美国政府自20世纪30年代以来开始对密西西比河进行大规模的防洪工程建设：在下游加高堤防4000多千米；修建了4条分洪道，总分洪能力达56600立方米每秒；进行了16处的裁弯取直工程，缩短河道400多千米 。1936年美国国会通过防洪总法案，规定防洪以支流水库调洪为主，辅以筑坝、分洪以及河道整治；之后在密西西比河各大支流兴建控制洪水的大水库，大规模植树造林控制水土流失。如今密西西比河的洪涝灾害得到了有效控制，灾情得到减轻。
密西西比河发展水运的条件很好，大部分河段水流平稳，河宽水深，众多的支流可联系美国中东部广大地区，很早以前就是沟通美国南北的大动脉。早在1879年，美国就成立了密西西比河委员会来监督实施整治密西西比河航道；1896年开始进行从伊利诺伊州开罗市到巴吞鲁日河段深水航道开挖，当时定的深水航道标准为深3米、宽76米，此后又加宽加深为深3.7米、宽91米的深水航道。19世纪末连接北美五大湖与密西西比河的伊利诺运河开通。经过百年来的大规模密西西比河航道整治，现在的密西西比河已是世界内河航运最发达的河流，干流及50多条可通航的支流组成了庞大的密西西比河水运网，总通航里程2.6万千米，其中水深3米以上的航道有8000多千米；密西西比河水运网还有多条运河与五大湖及其他水系相连。密西西比河的货运周转量占全美国内河货运周转量2/3，年货运量在6亿吨以上，相当于11条铁路干线的货运量，是美国的“黄金水道”。如今密西西比河上长长的由20多艘船组成的船队运送着大批的粮食、矿石、建材、机械设备南来北往，好不繁忙。今天密西西比河主要运输方式是用大马力内燃机牵动驳船，每艘驳船载重1000~3000吨，一列船队的载运量可达上万吨，密西西比河内河航运凭借其运价便宜的优势，在与铁路、公路的激烈竞争中得以较好发展。圣路易斯港、孟菲斯港、巴吞鲁日港、新奥尔良港、南路易斯安娜港都是著名的大港。南路易斯安娜港是近年来兴起的美国吞吐量最大港口，该港位于密西西比河下游新奥尔良以上50千米处，装卸货物主要是粮食、矿石、建筑材料、煤炭、原油、石油化工产品等散货，每年进出港大型船舶4000多艘，内河船舶50000艘；1992年首次成为美国吞吐量最高港口并保持至今，目前的年货物吞吐量一直在2亿吨以上，居世界十大港口之列。
密苏里河流域是美国洪灾最严重的地区之一。密苏里河上游一带落差大，水流急，土壤侵蚀较严重，夏季的强降水导致大量泥沙入河，泥沙淤积堵塞河道，每遇大雨暴雨极易出现严重的水灾。密苏里河是一条含沙量较大的河，年平均输沙量有2亿多吨。 20世纪40年代以来美国政府开始进行密苏里河治理工程，在密苏里河上建设了佩克堡坝、加里森坝、奥何坝等6个水坝，形成的6座水库的总库容有900多亿立方米，对这些水库统一调度蓄洪有效控制了密苏里河的洪水。佩克堡水坝位于密苏里河上游，最大坝高76米，坝顶长6409米，形成的佩克堡水库面积999平方千米，最大库容236亿立方米；加里森水坝形成的萨卡卡文水库面积有1546平方千米，最大库容302亿立方米；奥何水坝形成的奥何水库面积1514平方千米，最大库容291亿立方米。这些水坝多安装了发电机组：建成于1940年的佩克堡水电站装机容量18.5万千瓦，建成于1960年的加里森水电站装机容量58万千瓦，建成于1962年的奥何水电站装机容量78万千瓦。密苏里河下游则建设深水航道，改善通航条件，建成了从艾奥瓦州的苏城到河口1170千米、水深2.7米的内河航道；该航道每年有7个月的通航期（冬季冰封）。20世纪60年代末密苏里河开发治理工程基本完成，防洪、发电、灌溉、改善航运等效益显著：每年控制洪水可减少30亿美元的经济损失；十多个水电站年发电量100多亿度；灌溉农田340万亩；密苏里河内河航道年货运量在300万吨以上。